氫氣生物學-系列-第二章 自由基或活性氧是重要的生物活性物質

第二章 自由基或活性氧是重要的生物活性物質

任何事物都有兩面性，自由基或活性氧也不例外。許多人認為，自由基或活性氧是百病之源，這是過分誇張了自由基或活性氧的負面作用。實際上，自由基或活性氧首先是生命體內非常重要的活性物質，大部分自由基或活性氧是對機體有利的，而不是有害的。

自由基是指帶有未成對電子和分子、原子、基團或離子。根據這一定義，氧氣也屬於自由基，因為氧氣分子存在兩個未成對電子，是一種比較特殊的雙自由基，這是許多人所不瞭解的。活性氧是指在生物體內與氧代謝有關的含氧自由基和易形成自由基的過氧化物的總稱，生物體內常見的活性氧如單線態氧、超氧陰離子自由基、過氧化氫、羥自由基、一氧化氮、亞硝酸陰離子等等。

一、氧氣是一種自由基

絕大部分地球上的生命，包括人類是需要氧氣的，沒有氧氣，許多生命過程無法維持，由於氧氣本身也是屬於自由基，從這個角度看，至少氧氣這種自由基對生命健康非常重要。這從一個方面說明自由基是非常重要的物質。也許有人認為，氧氣是一種特殊的自由基，有毒有害的是其他比氧氣更活潑的自由基。甚至有人認為，除氧氣以外的活性氧是對機體有害的。實際上，許多活性氧或自由基與氧氣一樣，也是非常重要的生命活性物質。

細胞是機體最基本的結構和功能單位，高等生物是由無數細胞組成的複雜系統，例如成年人體大約由1600萬億個細胞組成。細胞要維持正常的功能，需要持續地利用氧氣代謝能量物質產生三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate, ATP），ATP是一種核苷酸，作為細胞內能量傳遞的分子“通貨”，儲存和傳遞化學能。細胞利用生物化學反應產生能量的過程，這就是所謂的能量代謝。

對需氧生物來講，氧氣很重要，大概很多人不知道原因。氧氣之所以重要，是因為氧氣是體內唯一的電子最終接受體，體內沒有任何物質能代替，這是氧氣為什麼重要，機體為什麼不能離開氧氣的根本原因。從化學的角度看，電子接受體可以理解成具有氧化作用，也許會有這樣疑問，機體內具有氧化作用的物質非常多，特別是許多活性氧都具有可接受電子的能力，但要知道，這些活性氧接受電子的能力都是起源於氧氣，如果沒有氧氣，細胞就失去持續接受電子的能力。生物體內電子常以氫原子形式出現，其最終來源是機體攝取的糖、蛋白質和脂肪等能量物質，例如葡萄糖在細胞內經過三羧酸迴圈，在各種酶的催化下，產生的氫原子可分別通過NADH和FADH2的形式輸送到線粒體，然後在這裏通過氧化磷酸化的電子傳遞過程，最後把4個電子同時交給氧氣分子，並產生水。值得注意的是，儘管三羧酸迴圈和氧化磷酸化是有許多氧化還原反應組成，但幾乎所有的氧氣都在這些過程中的最後一個階段才參與反應。

從宏觀上看，細胞能量代謝可以簡化為氧氣與氫原子反應產生水，體內大部分能量代謝過程都是為這個過程準備的。這是生物體內能量代謝的基本方式，如果沒有氧氣，能量代謝就無法持續進行，細胞就不能產生和利用能量。在生命進化過程中，隨著一種重要亞細胞結構線粒體的出現，細胞獲得了一種重要的能力，就是可以在普通溫度條件下，例如許多動物體溫是37度，在一系列酶的協助下，細胞可以對許多能量物質進行分解，轉化成可給氧氣直接提供電子的電子供體，同時產生能量和能量轉化分子（ATP）。

需氧細胞產生ATP的最重要方式是通過氧化磷酸化，氧化磷酸化是由許多過程組成的電子傳遞過程，氧化磷酸化的活動場所在線粒體，要知道電子傳遞就是氧化還原反應，而在氧化磷酸化過程中，有許多自由基參與，例如泛醌就是一種 重要的自由基。自由基反應在細胞產生能量中具有重要意義，沒有自由基和自由基反應，細胞能量供應也就難以持續，就無法發揮正常功能。因此，自由基是維持細胞正常功能具有無法取代的重要地位。

二、一氧化氮是重要的活性氧

最著名的作為信號分子的活性氧是一氧化氮。1980年，美國科學家Furchaout 在一項研究中發現了一種小分子物質，具有使血管平滑肌鬆弛的作用，後來被命名為血管內皮細胞舒張因數（endothelium-derived relaxing factor, EDRF）是一種不穩定的生物自由基。EDRF被確認為是一氧化氮。1987年，Moncada等在觀察EDRF對血管平滑肌舒張作用的同時，用化學方法測定了內皮細胞釋放的物質為一氧化氮，並據其含量，解釋了其對血管平滑肌舒張的程度。1988年，Polmer等人證明，L-精氨酸是血管內皮細胞合成一氧化氮的前體，從而確立了哺乳動物體內可以合成一氧化氮的概念。

作為最重要的血管調節因數，當血管內皮細胞向肌肉發出放鬆指令以促進血液流通時，它就會產生一些一氧化氮分子，這些分子很小，能很容易地穿過細胞膜。血管周圍的平滑肌細胞接收信號後舒張，使血管擴張。眾所周知，硝酸甘油是治療心膠痛的藥物，多年來人們一直希望從分子水準上弄清楚其治療機理。研究發現，硝酸甘油和其他有機硝酸鹽本身並無活性，它們在體內首先被轉化為一氧化氮，是一氧化氮刺激血管平滑肌內cGMP形成而使血管擴張，這種作用恰好同EDRF具有相似性。

有關一氧化氮在中樞神經系統方面的研究認為，通過擴散，一氧化氮作用于相鄰的周圍神經元如突出前神經末梢和星狀膠質細胞，再啟動鳥苷酸環化酶，從而提高水準cGMP水準產生生理效應。一氧化氮可誘導與學習、記憶有關的長時程增強效應（Long-term potentiation , LTP），並在其LTP中起逆信使作用。連續刺激小腦的上行纖維和平行纖維可引起平行纖維細胞的神經傳導產生長時程抑制(Long-term depression , LTD)，被認為是小腦運動學習體系中的一種機制，一氧化氮參與了該機制。在外周神經系統也存在一氧化氮。一氧化氮被認為是非膽鹼能、非腎上腺素能神經的遞質或介質，參與痛覺傳入與感覺傳遞過程。另據報導，一氧化氮在胃腸神經介導胃腸平滑肌鬆弛中起著重要的仲介作用，在胃腸間神經叢中，一氧化氮合成酶和血管活性腸肽共存並能引起非腎上腺素能非膽鹼能（nonadrenergic-non-cholinerrgic , NANC）舒張，但血管活性腸肽的抗體只能部分消除NANC的舒張，其餘的舒張反應則能被N-甲基精氨酸消除。作為NANC神經元遞質，一氧化氮在泌尿生殖系統中起著重要作用。成為排尿節制等生理功能的調節物質，這為藥物治療泌尿生殖系統疾病提供了理論依據。現已證明在人體內廣泛存在著以一氧化氮為遞質的神經系統，它與腎上腺素能、膽鹼能神經和肽類神經一樣重要。大腦通過周圍神經發出資訊，向會陰部血管提供一氧化氮，可引起血管擴張，增加局部血流量，從而增強勃起功能。在一些情況下，勃起無力是由於神經末梢產生的一氧化氮較少所致。“偉哥”能擴大一氧化氮的效能，從而增強勃起功能。

一氧化氮與免疫功能也十分密切，當體內內毒素或T細胞啟動巨噬細胞和多形核白細胞時，能產生大量的誘導型一氧化氮合成酶和超氧陰離子，從而合成大量的一氧化氮，而一氧化氮與超氧陰離子直接反應可以產生亞硝酸陰離子，亞硝酸陰離子在殺傷入侵的細菌、真菌等微生物和腫瘤細胞、有機異物及在炎症損傷方面起著十分重要的作用。

三、其他重要活性氧

除了一氧化氮以外，越來越多的研究證據表明，許多活性氧，例如超氧陰離子、過氧化氫、亞硝酸陰離子等，都能作為細胞信號分子，發揮對許多細胞功能的調節作用。

人體內有98%氧氣(有的說95%，也有說99.8%,需要進一步確認)是被用於氧化磷酸化過程產生能量。另外2%左右隻獲得一個電子變成超氧陰離子，細胞產生超氧陰離子的方式有許多，但基本都是還原性物質把氧氣部分還原。超氧陰離子具有水溶性，脂溶性差，不容易跨過細胞膜，有在局部積聚的趨勢，為了避免具有產生高濃度超氧陰離子影響生物活性分子功能，細胞進化出一種有效清除超氧陰離子的酶，超氧化物歧化酶，就是我們熟悉的SOD，SOD的種類很多，有的分佈在細胞漿，有的分佈在線粒體，也有的分佈在細胞外。SOD可以迅速把超氧陰離子轉化成過氧化氫。

由於SOD的存在，細胞內過氧化氫的濃度是超氧陰離子的1000倍以上。由於過氧化氫具有脂溶性，很容易透過細胞膜，因此非常容易在細胞之間擴散，這是作為細胞之間信號分子的重要特徵。事實上，目前認為過氧化氫是重要活性氧信號分子。細胞內參與清除過氧化氫的酶有三種以上，谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和抗氧化酶，谷胱甘肽過氧化物酶需要谷胱甘肽，過氧化氫酶和過氧化物酶可以直接把過氧化氫還原成水。

作為信號分子，過氧化氫是如何發揮作用的？首先，過氧化氫等活性氧化學性質活潑，容易引發目標分子發生氧化還原反應。事實上，它們正是通過氧化還原修飾靶分子來傳遞信號的。實驗顯示，活性氧可以通過氧化還原修飾靶分子活性中心的巰基傳導信號。其次，過氧化氫等活性氧能通過影響改變谷胱甘肽總水準和氧化型谷胱甘肽與還原型谷胱甘肽的比例調控氧化還原的信號轉導。

蛋白質磷酸化是指由蛋白激酶催化的把ATP或GTP上 γ位的磷酸基轉移到蛋白質氨基酸殘基上的過程。其逆轉過程是由蛋白磷酸酶催化的，稱為蛋白質的脫磷酸化。過氧化氫等活性氧常會引起細胞內某些蛋白激酶或磷酸酶活性的變化，從而激發一系列磷酸化、脫磷酸化反應的信號傳遞。細胞外信號向細胞內傳遞的一種方式是通過信號級聯放大作用由轉錄因數的蛋白質傳遞到細胞核誘導特異基因表達。過氧化氫等活性氧可以調控轉錄因數的啟動。細胞內游離Ca²⁺濃度的變化與細胞的多種生物學效應密切相關。細胞質內Ca²⁺濃度取決於細胞膜和內質網、線粒體上的鈣泵和鈣通道活性或開放程度。細胞內質網上與鈣離子通道相關的IP3受體和ryanodine受體及Ca ²⁺-Na⁺交換體都受氧化還原的調控。過氧化氫等活性氧目前仍屬於研究熱點，許多細節尚需要確認。

四、活性氧的免疫作用

早在40年前，人們就認識到炎症細胞呼吸爆發可產生大量活性氧，並錯誤認為這是活性氧的唯一正面作用。炎症細胞呼吸爆發產生大量活性氧的最重要生物學意義是，這些細胞可以利用活性氧的毒性來直接殺滅外來微生物如細菌和病毒。後來發現，這種呼吸爆發具有更複雜的意義，不僅對外來微生物，而且對處理機體自身的損傷細胞和大分子也發揮重要作用。

小結

氧氣、超氧陰離子、一氧化氮和過氧化氫等這些自由基或活性氧，不僅是一般的生物活性分子，而且在能量代謝等基本生命過程中具有重要作用，因此自由基對生命健康的前提條件。那麼氧化損傷又是怎麼回事？請看下章氧化損傷。

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