低氘氫水實驗室 研究項目

  1. 極超高純氫氣研究—7N、8N維米製程氫氣
  2. 固態儲氫器研究、太空船用固態儲氫器研究
  3. 低氘飽和氫水製程研究及應用研究
  4. 低氘水用於生物實驗及製藥應用研究
  5. 氫氣呼吸之劑量及物理效應研究
  6. 低氘水用於育苗育種農業生技研究
  7. 氫氣用於食品科學研究
  8. 低氘水用於食品科學研究
  9. 呼吸氫氣及低氘飽和氫水之於癌症、中風、巴金森症、妥瑞症、糖尿病、心肌損傷、肝損傷、腦中風、放射治療損傷、老年癡呆、心肌硬塞、痛風、COPD、異位性皮膚炎、僵直性脊椎炎、過敏、紅斑性狼瘡及自體免疫性疾病之觀察研究

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氫氣——從潛水呼吸氣到綠色藥物

本文將發表在第二軍醫大學學報

 氫氣——從潛水呼吸氣到綠色藥物

 

[摘要 ]過去人們對氫氣的生物學效應認識存在誤解。最近研究發現,氫氣是一種良好的選擇性抗氧化物質,對許多疾病具有顯著治療作用,本文就相關研究最新進展進行綜述,並對將來研究方向進行展望。

 

氫是自然界最簡單的元素,是無色、無嗅、無味、具有一定還原性的雙原子氣體。氫元素佔宇宙物質組成的 90%左右,可以說是宇宙最基本的化學元素。與氧和氮等類似,氫的溶解度比較低,但氧可與血紅蛋白結合,能夠順利通過呼吸被機體大量吸收,而氫和氮則不能被大量吸收,人們一直 沒有重視氫在高等生物體內的作用。在輻射化學領域,曾有人證明在溶液中氫氣可與羥自由基直接反應 [1],但這並沒有受到生物學家重視。在潛水醫學領域,氫氧混合氣潛水過程存在呼吸數十個大氣壓高壓氫的情況,因氣體在液體中溶解量隨分壓增加而增加,科學家曾試圖證明高壓情況下,氫氣或許可與氧 在溶解狀態下反應,或與高活性自由基發生反應,但並沒有獲得該反應存在的直接證據 [2]。因此,過去大部分生物學家一直認為,氫氣屬於生理性惰性氣體。最近的研究發現,氫氣不僅不是生理性惰性氣體,而且是一種非常理想的抗氧化物質,並可能啟動一個新的研究方向:氫分子醫學。

1 氫分子醫學相關研究

早期有少數人認為,氫氣在生物體內具有抗氧化作用,曾有人在 Science上發表論文證明,連續呼吸 8個大氣壓 97.5%氫氣( 2.5%氧) 14 d,高壓氫氣可有效治療動物皮膚惡性腫瘤,並認為是通過抗氧化作用實現的 [3] 2001年,法國潛水醫學家證明,呼吸 8個大氣壓高壓氫氣可治療肝血吸蟲感染引起的炎症反應,首次證明氫氣具有抗炎作用,並提出氫氣與羥自由基直接反應是治療炎症損傷的基礎 [4]。但上述研究並沒有引起廣泛注意,主要原因可能是高壓氫難以作為一般臨床治療手段。 2007 7月,有人在 Natural Medicine報導動物呼吸 2%的氫氣就可有效清除自由基,顯著改善腦缺血再灌注損傷,他們採用化學反應、細胞學等手段證明,氫氣溶解在液體中可選擇性中和羥自由基和亞硝酸陰離子,而後兩者是氧化損傷的最重要介質,目前體內尚未找到內源性特異性清除途徑。因此認為,氫氣治療腦缺血再灌注損傷的基礎是選擇性抗氧化作用 [5]。該研究迅速引起廣泛關注 [6-8],並引起了研究氫氣治療疾病的熱潮。隨後,有人又用肝和心肌缺血動物模型,證明呼吸 2%的氫氣可治療肝和心肌缺血再灌注損傷 [9-10]。採用飲用飽和氫氣水可治療應激引起的神經損傷、人類 2型糖尿病、小鼠基因缺陷慢性氧化應激損傷、化療藥順鉑引起的腎損傷和帕金森病等 [11-16]。呼吸 2%的氫可治療小腸移植引起的炎症損傷 [17],對小腸缺血、心臟移植及腎缺血再灌注損傷同樣具有保護作用。我們的前期研究 [18]也證明呼吸 2%的氫可治療新生兒腦缺血缺氧損傷。上述研究表明,作為一種選擇性抗氧化物質,氫對很多疾病具有治療作用,具有十分廣泛的應用前景,也推翻了氫氣屬於生理性惰性氣體的觀點。

呼吸一定濃度的氫可治療腦缺血再灌注損傷,但是,通過呼吸的方法不僅在氣體混合過程中存在爆炸的危險,而且需要特殊的設備,操作比較複雜,在臨床上難以推廣。因此,尋找更加實用的給藥方法也是需要探討的問題。本課題組經過理論推算,發現如果將純氫在生理鹽水中溶解,經過一定的處理,使其達到飽和溶解,可製造出氫的生理鹽水飽和溶液,這樣就可通過注射氫溶液的方法給藥。目前我們已經製備出這種溶液,採用腹腔或靜脈注射飽和氫鹽水,證明該注射液對新生兒腦缺血缺氧損傷後行為學、腦梗死體積和組織損傷程度均有明顯改善作用,特別是我們發現,早期治療可明顯改善新生兒腦缺血缺氧損傷 2 月後神經功能和學習記憶能力 [19]。進一步研究還發現,該注射液對小腸缺血再灌注損傷 [20]、小腸缺血再灌注後引起的肺損傷 [21]、心肌、肝和腎均具有治療作用。因此,注射含氫生理鹽水是一種簡便且有效的給氫途徑。

氫的生物抗氧化作用有非常鮮明的優點。首先,氫的還原性比較弱,只與活性強和毒性強的活性氧反應,不與具有重要信號作用的活性氧反應,這是氫選擇性抗氧化的基礎。其次,潛水醫學的長期研究 [22]表明,人即使呼吸高壓氫也無明顯不良影響。再次,氫本身結構簡單,與自由基反應的產物也簡單,例如與羥自由基反應生成水,多餘的氫可通過呼吸排出體外,不會有任何殘留,這明顯不同於其他抗氧化物質,如維生素 C與自由基反應後生成對機體不利的代謝產物(氧化型維生素 C),這些產物仍需要機體繼續代謝清除。最後,氫的製備容易,價格低廉。因此,作為一種抗氧化物質,氫具有選擇性強、無毒、無殘留、價格便宜等諸多優點,具有很強的臨床應用前景。

2 氫氣的選擇性抗氧化作用

自由基是含有未成對電子的原子、原子團或分子。自由基是維持正常生命所必需的物質,自由基反應是能量代謝的基礎,部分自由基是細胞內重要信號分子,自由基也是生物大分子、細胞的危險殺手 [23]。生理情況下,體內自由基不斷產生,也不斷被清除,使之維持在一個正常生理水平上,自由基過多或過少均會給機體造成不利影響甚至傷害。生物體內自由基類型有很多,如半醌類、氧、碳和氮自由基等,其中研究較多的是氧自由基和氮自由基。氧自由基包括超氧陰離子、單線態氧和羥自由基,因過氧化氫等在生物學作用上與氧自由基類似,常把氧自由基和過氧化氫等共稱為活性氧。比較重要的氮自由基有一氧化氮和過氧亞硝基陰離子。發生缺血或炎症時,體內會大量產生各類活性氧,在這些活性氧中,過氧化氫和一氧化氮等具有非常重要的信號作用,毒性作用很弱,而羥自由基和過氧亞硝基陰離子毒性強,是導致細胞氧化損傷的主要介質 [2425]。過去針對氧化損傷治療的研究思路是尋找足夠強的還原性物質,還原性太強,必然導致內源性氧化還原狀態的失衡,甚至是導致抗氧化治療無效的關鍵原因。因此,尋找可選擇性中和羥自由基和過氧亞硝基陰離子的物質,是治療各類氧化損傷的有效方法,是抗氧化應該選擇的正確思路之一。

目前,人們在尋找選擇性抗氧化物質的研究方面的進展仍然比較慢,比較明確的選擇性抗氧化物質比較少,氫氣是否就是一個理想的選擇性抗氧化物質,還需要更多的研究來支持。

3  

3.1氫氣治療疾病的機制    關於氫治療疾病的機制,有兩個方面需要深入研究,一個是氫的選擇性抗氧化,由於氫的還原作用並不十分強,在一定溫度條件下氣態的氫可與氧發生反應,生物體內不存在這樣的溫度條件,因此不與氧直接發生反應。儘管氫不與氧化作用弱的活性氧直接反應,但是氫可與氧化作用很強的活性氧,如羥自由基和亞硝酸陰離子直接發生反應 [5]。雖然離體實驗證據提示氫具有選擇性抗氧化作用,但明顯缺乏在體的直接證據,因此,在體是否也具有選擇性抗氧化作用,還需要深入探討。另一個是信號機制,從目前的資料看,氫可與羥自由基和亞硝酸陰離子直接發生反應,其中羥自由基活性強,因為羥自由基活性比較強,其本身選擇性應該不會太好,可以與多種還原性物質發生反應,雖然氫只能與這樣的活性分子反應,不能直接推論為氫可以選擇性中和它,已 有學者提出質疑,因從活性看,羥自由基活性是氫的 1 000倍,除非氫濃度特別高 ,否則不應該有選擇性 [6]。那麼羥自由基的衍生產物如果也能與氫發生反應可能更有說服力,當然亞硝酸陰離子可能選擇性更好一些,因為其本身活性相對較弱,更容易與氫發生反應。另外亞硝酸陰離子能調節多種信號系統,這些信號系統是否間受到氫的影響,值得深入探討。

3.2 氫氣可治療疾病的範圍   關於氫治療疾病的範圍,顯然值得廣泛研究,由於氧化應激是多種疾病的共同發病機制,所有涉及氧化應激的疾病都有可能具有治療作用,例如各類缺血、炎症、慢性疼痛、藥物毒性作用等,由於研究的方法都比較成熟,這方面將是目前發展最為迅速的研究方向。

3.3 關於內源性氫  的作用 人類和高等動物體內也存在一定水平的氫氣,目前認為,這些氫氣不是機體自身組織產生,而是來自大腸細菌代謝被人體吸收。 有人曾測定正常小鼠體內不同器官氫氣水平,結果發現,小鼠大腸、脾、肝、胃黏膜等部位氫氣水平非常高,如在肝臟可達到 42 µmol/L,大腸和脾的水平更高 [26]。十分巧合地是,採用 PC12細胞氧化損傷模型研究表明,只要培養基內氫氣濃度達到 25 µmol/L(水中最大可溶解 600 µmol/L,脂肪最大可溶解 1 200 µmol/L),就可顯示出明顯的抗氧化作用 [5]。這說明,在正常小鼠肝臟等腹腔器官,內源性氫氣已經明顯超過抗氧化所需要的水平。 正常人終末呼吸氣氫水平大約 ( 5~10 )× 10-6 ( V / V ),乳糖不耐受和菌群紊亂等疾病患者呼吸氣中氫水平可明顯增加到 ( 100~200 )× 10-6 ( V / V ),臨床上可通過檢測呼吸氣中的氫水平用來診斷上述疾病 [27]。氫氣在體抗氧化作用的發現,提示我們需要重新評價人體內氫的生物學效應 [8]

總之,氫氣具有選擇性抗氧化作用的發現具有十分重要的意義,不僅會引起基礎和臨床醫學領域的很大興趣,而且可能對人類疾病的防治產生深遠影響。但由於該領域的研究深度和廣度有限,目前尚難以進行更加全面清晰描述和準確推測。我們將不斷關注和總結該領域的發展,也希望引起更多人對氫分子醫學的關注。

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