低氘氫水實驗室

這是我一年前寫的，我當時提出氫的研究有可能獲得諾貝爾獎，主要是基於這幾點：氫的生物學作用屬於意外發現，氫治療疾病的效果非常理想，氫氣非常容易得到，對機體的副作用非常小，治療疾病的範圍比較大。當然這些都需要更多研究來確認，特別是要在臨床上獲得驗證。由於現在已經有很多人使用了氫氣治療一些疾病，效果很明顯，因此有效果的可能非常大。考慮到現在諾貝爾獎更容易給對人類貢獻非常的大研究。這個方面顯然符合這樣的條件。不過要有一些時間等待：特別是需要有臨床藥物被廣泛使用，並取得了顯著效果。也許10年後，這個就成為現實。人類也將從這個研究獲得好處。

關於氫氣生物學研究的一些想法

一、過去的研究

氫氣是否可以參與高等生物化學過程一直沒有引起重視。儘管氫是低等生物重要的代謝物質，有的可以產生，有的可以降解。但是氫是否參與高等生物代謝，早期的研究非常少。

氫氣具有還原性是公認的事實，由於氫的溶解度比較低，這與氧類似，但因為氧有血紅蛋白可以結合，因此氧可以順利通過呼吸大量吸收，所以一直以來，生物學家，特別是潛水醫學家認為氫氣是生理性惰性氣體。也就是說， 氫氣不會與生物體內的任何物質發生反應。 早期在潛水醫學領域，由於存在高壓呼吸氫的情況，溶解的量隨分壓而增加，科學家試圖證明高壓情況下，氫或許可以與氧在溶解狀態下反應，或者與自由基發生反應，但由於實驗設計問題，沒有證明該反應存在。估計一方面是因為檢測方法的靈敏度不夠，另一方面也說明氫確實不容易與機體成分發生反應。 （這個無奈的結果說明，重要的設想往往需要用好的研究方法才能實現。特別是一個新的設想，沒有現成的研究模式，需要多方面考慮才不會導致失敗。）

Kayar SR, Axley MJ, Homer LD, Harabin AL.Hydrogen gas is not oxidized by mammalian tissues under hyperbaric conditions.Undersea Hyperb Med. 1994 Sep;21(3):265-75.

不過，法國有個小組在 2001年發表了一篇文章證明，呼吸高壓氫氣可以治療肝寄生蟲感染引起的炎症反應。這個文章沒有引起大家的注意，主要原因是高壓氫不可能作為一般臨床治療手段。只是作為一個簡單的發現而已。但這個文章應該是首次證明氫確實具有抗炎作用，而且作者也提出反應機制。

Gharib B, Hanna S, Abdallahi OM, Lepidi H, Gardette B, De Reggi M.Anti-inflammatory properties of molecular hydrogen: investigation on parasite-induced liver inflammation.CR Acad Sci III. 2001 Aug;324(8):719- 24.

實際上，在輻射化學領域，早就有人證明在溶液中氫可以與羥自由基直接反應。這也沒有被生物學家所關注。當然細胞內的情況復雜，不一定與溶液的情況一樣。

Buxton, GV, Greenstock, CL, Helman, WP & Ross, AB Critical review of rate constants for reactions of hydrated electrons, hydrogen atoms and hydroxyl radicals in aqueous solution. J. Phys. Chem. Ref. Data 17, 513–886 ( 1988).

二、氫氣抗氧化作用的發現

2007年日本學者首先報導，動物呼吸 2%的氫就可以有效清除自由基，可以顯著改善腦缺血再灌注損傷，並採用化學反應、細胞學手段證明，氫溶解在液體中可以選擇性中和羥自由基和亞硝酸陰離子。而後兩者是氧化損傷的重要介質，體內缺乏其代謝途徑。隨後他們又用肝缺血和心肌缺血動物模型，證明呼吸 2%的氫可以治療肝和心肌缺血再灌注損傷。採用飲用飽和氫水可以治療應激引起的神經損傷和基因缺陷氧化應激動物的慢性氧化損傷。美國學者隨後證明，呼吸 2%的氫可以治療小腸移植引起的炎症損傷。我們的研究證明，呼吸 2%的氫可以治療新生兒腦缺血缺氧損傷。隨後，我們製備了飽和氫注射液，並證明該注射液對新生兒腦缺血缺氧損傷、心肌缺血再灌注損傷、腎缺血再灌注損傷和小腸缺血再灌注損傷均有明顯的治療作用。特別是我們的實驗證明，早期治療可以明顯改善新生兒腦缺血缺氧損傷晚期神經功能和學習記憶能力。 這些研究說明，氫是一種理想的自由基、特別是毒性自由基的良好清除劑，具有潛在的臨床應用前景。

三、關於氫氣選擇性抗氧化

由於氫的溶解度比較低，按照體積計算，水中的溶解度大約 1.6 ml/100ml（ 約0.8 mM，濃度不算太低 ），脂肪中的溶解度大約 3.0 ml/100ml（ 約 1.4 mM）。如此低的濃度，決定了其在溶液中的還原性比較低，因此不可能與氧氣等弱氧化物質直接發生反應。但是，生物體內的活性氧種類很多，有的氧化作用弱，例如一氧化氮、過氧化氫和超氧陰離子；有的氧化作用很強，例如羥自由基和亞硝酸陰離子。氫不與氧化作用弱的活性氧直接反應，但是氫可以與氧化作用很強的活性氧，如羥自由基和亞硝酸陰離子直接發生反應。日本的文章通過大量證據證明這種反應的存在。不過這些證據並不是在體直接證據，因此在體是否也是具有同樣的選擇性，值得懷疑。

一些現像也提示氫的生物學效應可能比較複雜，首先呼吸 4%的氫作用低於呼吸 2%，說明其生物學效應不是直線性，而是存在多種情況。最近日本的 Mami小組研究發現，非常低的濃度也能取得很好效果說明氫的作用比原來想像的要強大地多。體外實驗也發現，一定濃度的氫可以影響過氧化氫和超氧陰離子濃度（無統計學意義）。另外，生物體內存在大量催化氧化反應的酶，酶可以降低反應活化能，是否可催化氫與弱氧化物質發生反應，由於氫氣分子量很小，穿透能力強（體內沒有任何屏障），發生這類反應的可能性是很大的。另外，在低等生物，氫化酶是氫的產生和代謝的重要關鍵酶，在高等生物細胞內，同樣存在這些酶的後代，那麼這些酶是否可以發揮代謝氫的作用，或者在一定條件下發揮這樣的作用，也值得深入探討。 我們初步的估計是，氫氣選擇性抗氧化是有條件的，或者是相對的。

因為羥自由基活性比較強，其本身選擇性應該不會太好，擴散距離只有一個蛋白分子大小，當然導致這種現象的原因是細胞內能與之反應的物質太豐富了，不像水溶液的成分那樣單一，見誰害誰是其特點，可以與多種還原性物質發生反應，雖然氫只能與這樣活性分子反應，不能直接推論為氫可以選擇性中和它，這個觀點也有學者提出來，是從反應速度上看，羥自由基的反應速度是與氫反應的 1000倍，除非氫濃度特別高，否則不應該有選擇性。那麼羥自由基的衍生產物如果也能與氫發生反應可能更有說服力，例如亞硝酸陰離子可能選擇性更好一些，因為它本身活性比較弱，擴散距離大，更容易找到氫。

因此估計，氫抗氧化應該有更廣泛的作用位點，用簡單的化學溶液可能是日本學者研究的一個缺陷，我們可以考慮採用比較複雜的研究體系，利用細胞成分或者直接在細胞中誘導產生各種自由基，然後測定其濃度，最好能採用直接測定的方法，也許能證明其真正在體的作用位點。

四、氫的生物學效應研究展望

可以想像，日本的發現必然引起世界同行的廣泛關注，在最近一段時間，採用呼吸或者飲用的手段的文獻將大量出現，採用注射的文獻也將可能大量出現。特別是採用注射的方法，將直接推動臨床應用的探索性研究，一旦獲得新藥研究批准，將會有很多單位開展這個有意義的工作。

由於氫的價格低廉，副作用小，治療疾病的範圍廣，一旦該藥物進入臨床，必然產生臨床治療的巨大影響。 當這一天實現時，日本學者將可能問鼎諾貝爾生理醫學獎。 如果有人在機制上取得突破，將會分享這個諾貝爾生理醫學獎。

我們在日本發表文章後，我們查找文獻後發現，由於人類等高等生物大腸內存在大量可產生氫氣的細菌，這些氫也可以被機體所吸收，從其含量水平來看，已經達到具有抗氧化作用的濃度。因此我們提出， 氫是一種內源性抗氧化物質的概念。這個思路如果被實驗所證明，將也是一個重要的貢獻。最近日本學者研究證明一種常用的糖尿病藥物保護器官的原因就是體內氫的增加，實際上就是來自大腸的氫增加，我在 08年 3月的文章已經提出了這個思路，可惜我們沒有人在這方面開展工作。可惜！可惜！

五、關於給藥方法的考慮

我們有幾個合作老師提出，採用靜脈注射的方法比腹腔注射更有意義。我的觀點是，腹腔注射可能更有效。原因是，靜脈注射後，氣體被吸收後首先經過肺，大部分氫通過肺釋放到體外，必然降低體內有效藥物濃度。而採用腹腔或者肌肉等注射方法，可以更緩慢地吸收，使氫在體內維持的時間相對較長，可能效果更好。當然，如果採用靜脈連續給藥的話，可避免靜脈注射的不足。

六、關於氫生物學效應的幾個疑問

1、選擇性抗氧化的問題，由於活性自由基本身的活性太大，與氫的反應似乎不應該有選擇性，如何理解？

2、生物學劑量效應關係，從目前的研究看，有效劑量似乎並不是非常寬，而且體內正常值與有效濃度非常接近，就是說，存在效應可調節性，那麼存在復雜生物學作用的可能性就比較大。根據最近日本的研究發現，這個擔心是多餘的。

3、有效藥物濃度持續時間問題，因為氫是屬於氣體，給藥後主要通過呼吸蒸發，想想麻醉氣體的作用就可以非常清楚地意識到，體內藥物濃度維持時間肯定比較短，人體持續時間不超過 2小時，動物因為呼吸和循環比較快，個體體積比較小，持續時間就更短，那麼為什麼有那麼好的效果，對急性損傷似乎好解釋，對慢性損傷就很難理解。有一種可能是，體內自身的氫已經發揮重要作用，只需要補充一點就可以明顯增強這個效果。怎麼來證明這個，需要清楚體內氫的作用有多強。例如，人體如果呼吸 2%也有效果， 50 kg體內可溶解的最大量，50*1000*1.6%*2%=16 ml，意思是最大能溶解 16 ml氫氣，考慮到體液只有 70%，那麼最大溶解大概有 10 ml，維持時間大概 2小時，那麼如果要維持 24小時，只要給人體 120 ml氫就足夠了。實際上，人體每天大腸可產生的氫可以達到 150 ml，這個事實說明，我們人體內已經溶解了 2%的氫，那麼呼吸 2%，幾乎不會增加體內的溶解，只能補充很少一點。對動物來講，因為揮發的比較快，可能體內濃度不足，但人體內的濃度應該比較高。呼吸的補充肯定不理想，注射或者飲用效果會更理想。

4、短時間的補充，為什麼可產生持續效應？原因可能是啟動了其他效應，這個被啟動的作用具有持續性特點，類似於麻醉氣體和藥物的長期效應。這個效應應該與基因表達，或蛋白活性有關係。信號分子目前還缺乏證據。但乾擾信號的可能性是非常大的。怎麼研究？也許採用基因表達組或蛋白組或代謝組等方法可以找到興趣分子。

因為氫在體內持續的時間很短，在人不超過 3小時，動物因為呼吸循環更快，持續時間更短，所以我們可以觀察氫是否具有預防疾病的作用來確定這種奇怪的現象。

5、氫氣是信號分子嗎？過去我一直迴避這個問題，隨著研究的深入，我現在認為也許是一種信號分子。我們回顧過去對信號分子的研究歷史，不難發現，人類對信號的認識是逐步深入的。開始我們只知道信號分第一和第二，例如激素和受體結合後產生第二信號的激活，原來我們以為第一和第二信號是獨立的。因為發現了NO的信號作用，我們開始修整過去的觀點，因為 NO與過去的第一和第二信號不一樣，實際上 NO本身類似於過去的第二信號作用，而且在 NMDA受體後， NO就是第二信號作用。現在更多類似的情況逐漸被發現， CO和 H2S也具有同樣的特點，一些活性氧（如 H2O2）也是這樣的。氫是否也像 NO一樣，是一種信號。現在可以肯定的是，是一種信號分子，不過其特點與 NO不同，氫是一種外源性調節信號，這類似與氧氣的信號作用，只不過沒有氧氣的信號作用那麼明顯。氧氣具有信號作用，不僅有受體，而且作用非常廣泛。而氧氣是典型的環境信號。氫的情況是怎麼樣？氫在體內的來源是大腸內代謝成分。從這個角度看，大腸內的其他更多成分：甲烷、氨等許多物質都有可能具有類似的情況，這些物質是否也值得我們研究？如果真是這樣，這類信號就可以專門屬於獨立的一類信號了。環境信號：包括光線、聲音、熱、電、磁場、各類外環境物質都應該屬於這一類信號。日本最近有人提出，氫氣可以影響 NADPH氧化酶，發揮信號作用，是一個非常大膽的想法。

七、氫氣分子醫學研究範圍

作為一個研究領域，我認為應該有以下這些研究範圍：

1、          氫氣治療疾病的效應研究，將來可開發臨床治療藥物；

2、          氫氣效應的分子機制，也許有信號作用；

3、          內源性氫氣的作用，保護作用，也許有不利作用，這方面可能更熱。研究一些藥物和食品對內源性氫氣的影響，例如各類抗生素、藥物、食品等。也許不需要給氫，只需要通過細菌來達到治療疾病的目的。將來應該有根據是否產氫對體內細菌進行分類。也許一些氧化劑，通過對那些不能產生氫氣的毒害作用，達到治療疾病的目的。一些能產生氫的細菌，可能具有抑制炎症的作用。那麼能不能用這些細菌感染機體來治療疾病，例如用這些細菌來感染，達到治療膿毒症、病毒感染等疾病，由於這些細菌我們很容易治療，雖然看上去有些瘋狂，但也許就是一種方法。

參考文獻

2009年 8

1.        Sun Q, Kang ZM, Cai JM, Liu WW, Liu Y. Zhang JH, Denoblec PJ, Tao HY, Sun XJ.Hydrogen-rich saline protects myocardium against ischemia/reperfusion injury in rats Exp Biol Med.2009; (if2.2)

2.         Suzuki Y, Sano M, Hayashida K, Ohsawa I, Ohta S, Fukuda K. Are the effects of α -glucosidase inhibitors on cardiovascular events related to elevated levels of hydrogen gas in the gastrointestinal tract? FEBS Lett. 2009 Jun 6.

3.        Mao YF, Zheng XF, Cai JM, et al. Hydrogen-rich saline reduces lung injury induced by intestinal ischemia/reperfusion in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 381: 602-5

4.        Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, et al. Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice.Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Jan 16. in press

5.        Zheng XF, Mao YF, Cai JM, Li YH, Liu WW, Sun PL, Zhang JH, Sun XJ, Yuan.HB Hydrogen-Rich Saline Protects against Intestinal Ischemia/Reperfusion Injury in Rats Free Radical Res  .2009 in press

6.        M atchett GA, Fathali N, Hasegawa Y, Jadhav V, Ostrowski RP, Martin RD, Dorotta IR, Sun XJ, Zhang JH. Hydrogen gas is ineffective in moderate andsevere neonatal hypoxia-ischemia rat models, Brain Res.  2009 in press

7.        Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S.Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice.Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Jan 16. [Epub ahead of print]

8.        Cai JM, Kang ZM, Liu K, et al. Neuroprotective effects of hydrogen saline in neonatal hypoxia-ischemia rat model. Brain Res . 2009 Nov 27.（ Epub ahead of print）

2008年 6篇

9.        Cai JM, Kang ZM, Liu W, et al. Hydrogen therapy reduces apoptosis in neonatal hypoxia-ischemia rat model. Neurosci lett 2008,441(2):167-172

10.    Hayashida K, Sano M, Ohsawa I, et al. Inhalation of hydrogen gas reduces infarct size in the rat model of myocardial ischemia-reperfusion injury. Biochem Biophys Res Commun, 2008,373(1):30-5.

11.    Kajiyama S, Hasegawa G, Asano M, et al. Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance, Nutr. Res, 2008,28:137–143

12.    Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, et al. Consumption of Molecular Hydrogen Prevents the Stress-Induced Impairments in Hippocampus-Dependent Learning Tasks during Chronic Physical Restraint in Mice. Neuropsychopharmacology . 2008Jun 18. Epub ahead of print

13.    Ohsawa I, Nishimaki K, Yamagata K, et al. Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice.Biochem Biophys Res Commun, 2008, 377(4):1195-8

14.    Sato Y, Kajiyama S, Amano A, et al. Hydrogen-rich pure water prevents superoxide formation in brain slices of vitamin C-depleted SMP30/GNL knockout mice. Biochem Biophys Res Commun , 2008, 375(3):346-50

15.    Sun XJ, Zhang JH. Hydrogen– an endogenous antioxidant in the body. 第二軍醫大學學報, 2008, 29: 233-235.

2007年 4篇

16.    Ohsawa M, Ishikawa K, Takahashi M, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med, 2007, 13: 688-694.

17.    Fukuda KI, Asoh S, Ishikawa M, et al. Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun , 2007, 361: 670-674

18.    Katherine C, Wood, Mark T Gladwin. The hydrogen highway to reperfusion therapy. Nat Med, 2007, 13: 673-674.

19.    Singhal  AB, Lo EH. Advances in emerging nondrug therapies for acute stroke 2007. Stroke .2008;39(2):289-91.

2007年以前相關文獻

20.    Gharib B, Hanna S, Abdallahi OM, et al.Anti-inflammatory properties of molecular hydrogen: investigation on parasite-induced liver inflammation. CR Acad Sci III , 2001, 324(8):719-24.

21.    Olson, JW, Maier R J. Molecular hydrogen as an energy source for Helicobacter pylori. Science . 2002, 298:1788-1790.

22.    Kayar SR, Axley MJ, Homer LD, et al. Hydrogen gas is not oxidized by mammalian tissues under hyperbaric conditions. Undersea Hyperb Med, 1994, 21(3):265-75.

23.    Dole M, Wilson FR, Fife WP.Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science, 1975, 190(4210):152-4.

台灣氫水實驗室 TEL:0963-210-763
email: hworker77086600@yahoo.com.tw
台灣氫水實驗室部落格:http://blog.xuite.net/hworker77086600/twblog
歡迎來電索取氫水辨認方法(防止喝到傷身的假氫水)

提供玻璃瓶裝飽和氫水供對比，免費兩瓶給你測試，收運費120元。(運費是宅配業者收去的)

• 文章分類
• 孫學軍醫師文獻