低氘氫水實驗室

學者孫學軍 發表於2010-5-2 11:11:21

氫氣生物學–系列–第四章 氧化還原平衡系統

第四章  氧化還原平衡系統

目前流行的觀點認為，機體存在兩類抗氧化系統，一類是酶抗氧化系統，包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等；另一類是非酶抗氧化系統，包括維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、類胡蘿蔔素、微量元素銅、鋅、硒(Se)等。兩個系統並不是孤立的，而是一個整體，酶抗氧化系統的作用是催化抗氧化反應，而非酶抗氧化系統是抗氧化反應的底物。

目前抗氧化的觀點實際上是從所有自由基有毒的前提出發的，既然自由基是重要的生物活性物質，繼續稱抗氧化系統容易誤導，本人認為應稱為氧化還原平衡系統。這類似于酸鹼平衡系統，為了維持體內酸鹼平衡的穩定，機體採用的手段是大量使用緩衝系統，如果沒有這些緩衝系統，體內將非常容易出現酸鹼平衡的大幅度波動，甚至導致細胞功能的喪失。氧化還原也是一種平衡，機體也是採用緩衝的方法來維持氧化還原平衡的。

一、機體抗氧化的本質

前面我們已經講過，氧氣是體內唯一的電子最終接受體，也可以理解為氧氣是體內氧化的唯一最終來源。我們人體每天消耗的氧氣是多少？不同活動狀態的差別非常大，例如在睡眠時每分鐘耗氧量為0.24 L，而在劇烈運動時每分鐘耗氧量為2.8 L。因此，人體每天消耗的氧氣從350 L和4000 L不等。目前觀點認為，人體消耗的氧氣中大約2%轉化為活性氧，按照這個比例計算，不難得出，每天人體產生活性氧的總量是7 L和80 L氧氣。這是一個什麼級別的數量，品質大概有10 g和114 g，或0.3和3.6摩爾。

首先看關於維生素C的資料，正常成人體內的維生素C代謝活性池中約有1.5 g，最高儲存峰值為3 g，或0.009和0.018摩爾。再看關於維生素E的資料，成人服用相對大劑量的維生素E(右旋-α-生育酚400 -800 m g/d)經年累月而無任何明顯損害，服用800 -3200 m g/d者，偶爾會出現肌肉衰弱，疲勞，嘔吐和腹瀉，服用維生素E超過1000 mg/d時最明顯的毒性作用是對維生素K作用的拮抗並增強了口服香豆素抗凝劑的作用，此可導致明顯的出血。許多人認為，維生素E和C，或者再加A，是重要的外源性抗氧化同盟，補充這些維生素是對抗氧化損傷的有效手段，這是許多複合維生素產品商家最喜歡的說詞。通過上述計算我們就很容易發現，即使把體內所有的維生素都用上（這是不可能的，因為會導致嚴重的紊亂），也無法對體內活性氧的總量產生能感覺到的干擾，甚至也可以說沒有影響。

也許有這樣的疑問，體內有更高濃度的內源性抗氧化物質，例如谷胱甘肽。目前流行的觀點認為，谷胱甘肽是重要的內源性抗氧化物質，其最重要作用是維持體內各種蛋白的巰基處與還原狀態，實際上即使把體內所有細胞中蛋白的巰基都計算在內，這包括所有的谷胱甘肽，其濃度也只有5 mM以下，按照最大濃度計算，全身的巰基含量最多只有0.2摩爾，這也就是目前所公認的體內最大的抗氧化儲備能力。

按照目前的抗氧化觀點，根據以上資料，可以這樣說，即使在安靜狀態，體內自身產生的活性氧根本無法被有效清除。如果真是這樣的話，我們大概都不能生存下去。事實上我們都沒有受到非常顯著的氧化損傷。為什麼從現在公認的氧化抗氧化理論會得出這樣荒謬的推論，到底什麼地方出現了錯誤？

這涉及到本章的主要問題，抗氧化的本質是什麼，或者說體內抗氧化的源頭是什麼。前面我們曾經提到，真正抗氧化的源頭是我們攝取或儲存在體內的能量物質，包括糖、脂肪和蛋白。三羧酸迴圈是能量代謝的重要樞紐，經過三羧酸迴圈，能量物質把電子傳遞給遞電子體，進入氧化磷酸化產生可供細胞直接使用的能量物質。在這個過程中，不斷產生的遞電子體就是還原作用的源頭，電子在氧化磷酸化過程使89%的氧氣還原，另外2%的氧氣變成活性氧，同樣是被這些能量物質產生的電子所還原中和。

那麼具體過程是怎樣的？例如當細胞內生成少量過氧化氫時，GSH在谷胱甘肽過氧化物酶説明下，可把過氧化氫還原成水，但其自身要被氧化為GSSG。這裏需要特別注意的是，儘管活性氧被中和了，細胞內的氧化張力並沒有減少，不過是把氧化張力傳遞給了氧化型谷胱甘肽。GSSG由存在於肝臟和紅細胞中的谷胱甘肽還原酶催化作用下，接受來自NADPH電子還原成GSH，使體內自由基的清除反應能夠持續進行。請注意，這裏提供電子的NADPH，它們的電子是怎麼獲得的。NADPH一般叫還原型輔酶Ⅱ，也叫煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，來自於維生素PP（也是一種維生素）。在很多生物體內的化學反應中，特別是在脂肪代謝中發揮遞氫體作用，具有重要意義。磷酸戊糖途徑是葡萄糖氧化分解的一種方式，也是細胞將NADP⁺轉化成NADPH的重要方式，所以，NADPH的電子或氫原子主要來自葡萄糖氧化分解。也就是說，細胞要維持谷胱甘肽處在氧化狀態需要持續不斷地從能量物質氧化分解獲得還原性動力，這就是體內抗氧化的本質。

二、機體抗氧化系統的調節

我們非常重視兩類抗氧化系統，酶抗氧化系統和非酶抗氧化系統，其抗氧化作用的本質不是這些物質具有抗氧化作用，而是具有把能量代謝產生電子傳遞給活性氧，實際上是發揮電子傳遞的作用。在這些反應中，酶抗氧化系統發揮促進傳遞速度的作用，非酶抗氧化系統發揮的是底物作用，從電子傳遞的角度，這兩種系統發揮同樣的作用。

當體內氧化張力比較低時，抗氧化系統能有效發揮電子傳遞任務，使細胞有效完成抗氧化反應。但是，當細胞氧化張力增大時，例如在劇烈活動時，體內活性氧大量增加，細胞就需要動員更有效的抗氧化能力。那麼細胞是否有這樣的調節系統。

細胞內確實有一套非常完善的調節系統來調節這些抗氧化系統。這個系統就是Nrf2調節系統，Nrf2就是核因數2相關因數2。Nrf2是一種重要的轉錄調節因數，目前研究發現，這個轉錄調節因數是體內抗氧化系統的樞紐，常見的SOD、Cat、HO-1等上述抗氧化系統的酶和非酶系統中最重要的內源性抗氧化物質谷胱甘肽合成酶，都是受該轉錄調節因數控制。當細胞內氧化張力增大時，這個系統就被啟動，使上述抗氧化系統的各種酶和非酶物質顯著增加，從而達到有效抗氧化的目的。體內抗氧化調節的存在，說明機體抗氧化系統是一個自動調節的整體，當細胞出現氧化張力時，這個系統可被有效動員。

一個比較簡單的道理是，內源性抗氧化物質都是體內自身合成的，本身就說明機體具有自身抗氧化能力，這個能力遠超過“外源”性抗氧化物質。另外，對人體來講各類維生素是外源性抗氧化物質，但對許多動物和植物來講，它們都屬於機體自身合成的物質，合成的原料正是能量物質和能量，只不過人類在進化過程中失去了合成這些物質的能力而已。如果人類仍具有合成這些維生素的能力，維生素的名稱就失去意義了。

只要這些外源性抗氧化物質沒有明顯缺乏，機體實際上不需要過分補充抗氧化物質。因為補充過多外源抗氧化物質，有可能使正常的氧化張力下降，這必然導致抗氧化系統整體下調，反而對機體有效抗氧化不利，合理的方式是維持機體在一定的氧化水準。

三、動員內源性抗氧化能力

許多研究發現，單純補充各類抗氧化維生素不能有效發揮抗氧化作用，而採用天然蔬菜和水果可以更有效發揮作用。這到底是什麼原因？原來在我們食用的蔬菜和水果中，有一些微毒性物質，例如在西蘭化菜等含有豐富的羅蔔硫素，而羅蔔硫素是目前發現的能刺激Nrf2的最有效激動劑，羅蔔硫素本身沒有還原性，反而具有弱氧化性，正是這種弱氧化性，使體內Nrf2活性增強，從而使機體產生有效的內源性抗氧化能力。許多研究證明，這類物質具有非常理想的抗癌和抗炎症作用，而且作用時間非常長。而具有強還原性維生素C、E則沒有任何這樣的作用。

關於內源性抗氧化動員的認識，人們是隨著對氧化抗氧化研究的深入逐漸獲得的。從抗衰老的自由基理論研究的歷史中，可以更清楚地瞭解這個思路的演變歷史。

衰老的自由基理論認為，機體衰老是因為細胞隨著時間延長積累了自由基損傷。需要生物體系中，自由基的損傷以氧化損傷為主。抗氧化物質是具有還原作用的物質，能通過鈍化自由基作用限制生物結構發生氧化損傷。嚴格地說，自由基理論並非只考慮自由基的作用，而是包括各種活性氧的作用，如過氧化氫。Denham Harman 在上個世紀50年代首先提出了這個理論，20年後，這個理論進一步延伸，認為線粒體產生的活性氧是造成細胞衰老的原因。確實有研究證據表明，減低氧化損傷能延長酵母和果蠅的壽命；加強氧化損傷能使小鼠的壽命縮短。但是最近發現，阻斷秀麗小杆線蟲的 的抗氧化酶SOD也能延長壽命。因此，通過減少氧化損傷是否能延長壽命仍不能成為定論。

上個世紀50年代哈曼(Denham Harman,1956) 博士提出的自由基理論，起源於兩外兩個前提，一個是關於生命速率的理論，該理論認為，壽命與代謝速率或耗氧量成反比。另一個是哈曼發現高壓氧的毒性和輻射損傷都能用氧自由基增加來解釋。考慮到輻射能導致基因突變、癌症和衰老，哈曼因此推論，能量代謝過程中產生的氧自由基能造成氧化損傷，這種長期的損傷積累導致器官功能的喪失，並最終導致死亡。後來，自由基理論從解釋衰老擴展到解釋衰老相關疾病。細胞內自由基損傷涉及的疾病種類繁多，例如腫瘤、關節炎、動脈硬化、老年性癡呆和糖尿病等等。自由基增多涉及許多基本病理生理過程，例如吞噬、炎症和細胞調亡。細胞自殺或者說調亡是機體控制細胞死亡的重要手段，與自由基增加或氧化還原信號系統關係密切。氧化還原相關信號在其他細胞細胞死亡方式，如壞死和自裂也具有重要作用。最近，自由基與疾病關係的研究使自由基理論出現了兩種表達形式，一種觀點認為衰老就是自由基直接引起，另一種觀點認為衰老相關疾病與自由基關係密切，這些疾病積累的損傷是造成衰老的原因。

關於自由基礎理論的實驗證據。有人發現高表達過氧化氫酶能使小鼠平均和最大壽命延長20%，但是後來的研究沒有重複出這個實驗結果，2009年的文獻發現高表達過氧化氫酶和SOD也沒有對小鼠壽命產生影響。因此這個實驗證據是沒有得到認可的。對自由基敏感的線蟲壽命縮短，而對自由基不敏感的線蟲壽命延長。果蠅的結果也表明，與活性氧有關的代謝酶缺陷能明顯縮短壽命，對氧化損傷和放射損傷的敏感性明顯增強。

最近關於衰老的研究，人們又引進了毒性興奮學說。根據毒性興奮學說，自由基適當增加能促進機體的抗氧化能力，從而能減輕氧化損傷，可以延緩衰老。也就是說，現在最新的關於抗衰老的理論已經從過去抗氧化，變成了現在的動員內源性抗氧化。這個最新學說的提出主要來自過去對抗衰老研究的總結。長期的抗衰老研究發現，目前唯一被公認可能有效的手段是熱量限制。熱量限制後，體內組蛋白脫乙醯化酶被啟動，是引起壽命延長的重要分子機制。最近的研究發現，許多能啟動組蛋白脫乙醯化酶的物質是弱氧化物質，熱量限制本身也是一種促進機體氧化水準的外來不利刺激。這些研究使人們認識到，採用相對溫和的不利刺激是使壽命延長的最有效手段。

總之，簡單補充抗氧化物質是一種被動的抗氧化手段，不僅不能真正發揮抗氧化作用，甚至有可能因為壓制體內氧化水準，使體內刺激抗氧化的信號減弱，導致內源性抗氧化能力的下降，理想應對氧化損傷的手段是動員內源性抗氧化系統，可行的手段是適當提高機體氧化張力水準，例如適當體育訓練和平衡飲食，而從天然蔬菜水果中攝取可誘導內源性抗氧化的物質是值得推薦的手段。

感覺：抗氧化物質在體內發揮的作用可能是動員作用，由於自身還原性強，許多還原性物質在體內不能保持還原狀態，而主要處於氧化態，這種狀態可以作為氧化誘導物質發揮作用。白黎蘆醇、萊菔硫烷、硫化氫、一氧化氮、熱量限制、高壓氧是否就是典型代表。硫化氫的氧化產物是什麼？一氧化氮與超氧陰離子可以轉化為亞硝酸陰離子，是否就是作用的方式？

氫氣生物學導讀

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