低氘氫水實驗室

經過一年半的工作，關於氫氣的研究需要有一個總結，這個文章是在我們申請自然科學基金過程中對國內外文獻總結的基礎上寫成的，儘管不夠理想，但作為一個階段總結仍可以，放在這裡作為氫氣分子醫學研究2009年的一個小結仍是可以的。希望各位老師繼續關注我們的研究，繼續關注氫氣分子醫學研究的進展，我將繼續提供最新資料，以方便大家交流。也希望對氫氣生物學效應的老師和同學能把自己的想法和問題在這裡一起交流，以共同提高。

現在國際同行對我們也非常認可，先後有兩次國際會議免費邀請我們參加大會，並專題報告我們的研究進展，許多國際同行表示希望與我們對氫氣研究進行合作研究。也算是我們工作的最好註釋。

關於SCI論文，昨天校長的講話引起我很多思考，他說10年前，他一直呼籲把SCI作為最重要指標來促進科學研究，但最近2-3年，他不在提這個事情，但4-5年後，他希望學校能把這個指標取消，換成要考察你是否有國際認可的工作，無論文章發表在什麼檔次的雜誌上，國際上是否受到關注，是否得到國際同行的廣泛認為，這才是我們希望的。深以為是。

氫氣分子醫學研究進展

[摘要 ] 過去人們對氫氣的生物學效應認識存在誤解。最近研究發現，氫氣是一種良好的選擇性抗氧化物質，對許多疾病具有顯著治療作用，本文就最近有關研究進展進行綜述，並提出幾個可能的研究方向 。

[關鍵詞 ] 氫氣；抗氧化劑；氫氣分子醫學

[中圖分類號 ]      [文獻標識碼 ]     [文章編號]

Progress in Hydrogen molecular medicine

Zhang wei Cai Jianmei Kang Zhimin Sun xuejun*

Department of diving medicine,  Second  Military  Medicial  University  shanghai 200433

[Abstract]  There are some false point to hydrogen in the past. Recently, some researchers found that hydrogen gas is a nice select antioxidant and have therpy effect to many diseases. This review focuse on the progress of hydrogen molecular medicine, and suggest some possible research direction in this   field.

Key words: hydrogen; antioxidant; hydrogen molecular medicine

[Acad J Sec Mil Med Univ,2009,30(6):]

1.    前言

氫是自然界最簡單的元素，氫氣是無色、無嗅、無味、具有一定還原性的雙原子氣體。氫元素佔宇宙物質組成的 90% 左右，可以說宇宙的最基本化學元素。與氧和氮等類似，氫的溶解度比較低，但氧可與血紅蛋白結合，能夠順利通過呼吸被機體大量吸收，而氫和氮則不能被大量吸收，人們一直 沒有重視氫在高等生物體內的作用。在輻射化學領域，曾有人證明在溶液中氫氣可與羥自由基直接反應 ^[1]，但這沒有受到生物學家重視。在潛水醫學領域，氫氧混合氣潛水過程存在呼吸數十個大氣壓高壓氫的情況，因氣體在液體中溶解量隨分壓增加而增加，科學家曾試圖證明高壓情況下，氫氣或許可與氧 在溶解狀態下反應，或與高活性自由基發生反應，但研究並沒有獲得該反應存在的直接證據 ^[2]。因此，過去大部分生物學家一直認為，氫氣屬於生理性惰性氣體。最近的研究發現，氫氣不僅不是生理性惰性氣體，而且是一種非常理想的抗氧化物質，並啟動一個新的研究方向：氫分子醫學。

2.    氫分子醫學研究進展

早期有少數人認為，氫氣在生物體內具有抗氧化作用， 1975年，曾有人在《科學》發表論文證明，連續呼吸 8個大氣壓 97.5% 氫氣（ 2.5% 氧） 14天，高壓氫氣可有效治療動物皮膚惡性腫瘤，並認為是通過抗氧化作用 ^[3]。 2001年，法國潛水醫學家證明，呼吸 8個大氣壓高壓氫氣可治療肝曼森血吸蟲感染引起的炎症反應，首次證明氫氣具有抗炎作用，並提出氫氣與羥自由基直接反應是治療炎症損傷的基礎 ^[4]。但上述研究並沒有引起廣泛注意，主要原因可能是高壓氫難以作為一般臨床治療手段。 2007年 7月，有人在《自然醫學》報導，動物呼吸 2% 的氫氣就可有效清除自由基，顯著改善腦缺血再灌注損傷，他們採用化學反應、細胞學等手段證明，氫氣溶解在液體中可選擇性中和羥自由基和亞硝酸陰離子，而後兩者是氧化損傷的最重要介質，目前體內尚未找到內源性特異性清除途徑。因此認為，氫氣治療腦缺血再灌注損傷的基礎是選擇性抗氧化作用 ^[5]。該研究迅速引起廣泛關注 ^[6-8] ，並引起了研究氫氣治療疾病的熱潮。隨後，有人又用肝和心肌缺血動物模型，證明呼吸 2% 的氫氣可治療肝和心肌缺血再灌注損傷 ^[9,10]。採用飲用飽和氫氣水可治療應激引起的神經損傷、人類 II 型糖尿病、小鼠基因缺陷慢性氧化應激損傷、化療藥順鉑引起的腎損傷和帕金森病 ^[11-16] 。呼吸 2% 的氫可治療小腸移植引起的炎症損傷 ^[17]，對小腸缺血和心臟移植後損傷同樣具有保護作用（會議資料）。四川華西醫院麻醉科發現，呼吸 2% 的氫可治療腎缺血再灌注損傷（會議資料）。我們也證明，呼吸 2% 的氫可治療新生兒腦缺血缺氧損傷 ^[18]。上述研究表明，作為一種選擇性抗氧化物質，氫對很多疾病具有治療作用，具有十分廣泛的應用前景，也推翻了氫氣屬於生理性惰性氣體的觀點。

呼吸一定濃度的氫可治療腦缺血再灌注損傷，但是，通過呼吸的方法不僅在氣體混合過程中存在爆炸的危險，而且需要比較特殊的設備，操作比較複雜，在臨床上難以推廣，因此，尋找更加實用的給藥方法也是需要探討的問題。我們課題組經過理論推算，發現如果將純氫在生理鹽水中溶解，經過一定的處理，使其達到飽和溶解，可製造出氫的生理鹽水飽和溶液，這樣就可通過注射氫溶液的方法給藥。目前我們已經製備出這種溶液，採用腹腔或靜脈注射飽和氫鹽水，證明該注射液對新生兒腦缺血缺氧損傷後行為學、腦梗死體積和組織損傷程度均有明顯改善作用，特別是我們發現，早期治療可明顯改善新生兒腦缺血缺氧損傷 2月後神經功能和學習記憶能力 ^[19]。我們另外還發現，該注射液對小腸缺血再灌注損傷 ^[20]、小腸缺血再灌注後引起的肺損傷 ^[21]、心肌、肝和腎（未發表）也均有治療作用。因此，注射含氫生理鹽水是一種簡便而且有效的給氫途徑。

氫的生物抗氧化作用有非常鮮明的優點。首先，氫的還原性比較弱，只與活性強和毒性強的活性氧反應，不與具有重要信號作用的活性氧反應，這是氫選擇性抗氧化的基礎。其次，潛水醫學的長期研究表明，人即使呼吸高壓氫也無明顯不良影響 ^[22]。再次，氫本身結構簡單，與自由基反應的產物也簡單，例如與羥自由基反應生成水，多餘的氫可通過呼吸排出體外，不會有任何殘留，這明顯不同於其他抗氧化物質，如維生素 C 與自由基反應後生成對機體不利的代謝產物（氧化型維生素 C ），這些產物仍需要機體繼續代謝清除。最後，氫的製備容易，價格低廉。因此，作為一種抗氧化物質，氫具有選擇性、無毒、無殘留、價格便宜等諸多優點，具有很強的臨床應用前景。

3.    氫氣的選擇性抗氧化

自由基是含有未成對電子的原子、原子團或分子。自由基是維持正常生命所必需的物質，自由基反應是能量代謝的基礎，部分自由基是細胞內重要信號分子，自由基也是生物大分子、細胞的危險殺手 ^[23]。生理情況下，體內自由基不斷產生，也不斷被清除，使之維持在一個正常生理水平上，自由基過多或過少均會給機體造成不利影響甚至傷害。生物體內自由基類型有很多，例如半醌類、氧、碳和氮自由基等，其中研究比較多的是氧自由基和氮自由基。氧自由基包括超氧陰離子、單線態氧和羥自由基，因過氧化氫等在生物學作用上與氧自由基類似，常把氧自由基和過氧化氫等共稱為活性氧。比較重要的氮自由基有一氧化氮和過氧亞硝基陰離子。發生缺血或炎症時，體內會大量產生各類活性氧，在這些活性氧中，過氧化氫和一氧化氮等具有非常重要的信號作用，毒性作用很弱，而羥自由基和過氧亞硝基陰離子毒性強，是導致細胞氧化損傷的主要介質 ^[24， 25]。過去針對氧化損傷治療的研究思路是尋找足夠強的還原性物質，還原性太強，必然導致內源性氧化還原狀態的失衡，甚至是導致抗氧化治療無效的關鍵原因。因此，尋找可選擇性中和羥自由基和過氧亞硝基陰離子的物質，是治療各類氧化損傷的有效方法，是抗氧化應該選擇的正確思路之一。

目前，人們在尋找選擇性抗氧化物質的研究方面的進展仍然比較慢，比較明確的選擇性抗氧化物質比較少，氫氣是否就是一個理想的選擇性抗氧化物質，也需要更多研究來支持。

4. 展望

4.1氫氣治療疾病的機制    關於氫治療疾病的機制，有兩個方面需要深入研究，一個是氫的選擇性抗氧化，由於氫的還原作用並不十分強，在一定溫度條件下氣態的氫可與氧發生反應，生物體內不存在這樣的溫度條件，因此不與氧直接發生反應。儘管氫不與氧化作用弱的活性氧直接反應，但是氫可與氧化作用很強的活性氧，如羥自由基和亞硝酸陰離子直接發生反應 ^[5]。雖然離體實驗證據提示氫具有選擇性抗氧化作用，但明顯缺乏在體的直接證據，因此，在體是否也具有選擇性抗氧化作用，需要深入探討。另一個是信號機制，從目前的資料看，氫可羥自由基和亞硝酸陰離子直接發生反應，其中羥自由基活性強，因為羥自由基活性比較強，其本身選擇性應該不會太好，可以與多種還原性物質發生反應，雖然氫只能與這樣活性分子反應，不能直接推論為氫可以選擇性中和它，這個觀點也有學者提出來，是從反應速度上看，羥自由基的反應速度是與氫反應的 1000倍，除非氫濃度特別高，否則不應該有選擇性 ^[6]。那麼羥自由基的衍生產物如果也能與氫發生反應可能更有說服力，當然亞硝酸陰離子可能選擇性更好一些，因為它本身活性相對較弱，更容易與氫發生反應。另外亞硝酸陰離子能調節多種信號系統，這些信號系統是否間接受到氫的影響，值得深入探討。

4.2 氫氣可治療疾病的範圍    關於氫治療疾病的範圍，顯然值得廣泛研究，由於氧化應激是多種疾病的共同發病機制，所有涉及氧化應激的疾病都有可能具有治療作用，例如各類缺血、炎症、慢性疼痛、藥物毒性作用等，由於研究的方法都比較成熟，這方面將是目前發展最為迅速的研究方向。

4.3 關於內源性氫 氣 的作用   人類和高等動物體內也存在一定水平的氫氣，目前認為，這些氫氣不是機體自身組織產生，而是來自大腸細菌代謝被人體吸收。 有人曾測定正常小鼠體內不同器官氫氣水平，結果發現，小鼠大腸、脾、肝、胃黏膜等部位氫氣水平非常高，例如在肝臟可達到42 µM ，大腸和脾的水平更高 ^[26]。十分巧合地是，採用 PC12 細胞氧化損傷模型研究表明，只要培養基內氫氣濃度達到 25 µM （水中最大可溶解 600 µM ，脂肪最大可溶解 1200 µM ），就可顯示出明顯的抗氧化作用 ^[5]。這說明，在正常小鼠肝臟等腹腔器官，內源性氫氣已經明顯超過抗氧化所需要的水平。 正常人終末呼吸氣氫水平大約 5-10 ppm ，乳糖不耐受和菌群紊亂等疾病患者呼吸氣中氫水平可明顯增加到 100-200 ppm ，臨床上可通過檢測呼吸氣中的氫水平用來診斷上述疾病^[27]。氫氣在體抗氧化作用的發現，提示我們需要重新評價人體內氫的生物學效應 ^[8]。

總之，氫氣具有選擇性抗氧化作用的發現，具有十分重要的意義，不僅會引起基礎和臨床醫學領域的很大興趣，而且可能對人類疾病的防治產生深遠影響。但由於該領域的研究深度和廣度有限，目前尚難以進行更加全面清晰的描述和準確推測。我們將不斷關注和總結該領域的 更新和發展，也希望有更多人對氫分子醫學引起關注。

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